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乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究新进展
发布时间:2015-06-09 16:03:24   来源:   评论:0 点击:

  慢性乙型肝炎是全世界主要的公共卫生问题之一。目前全世界约有3.5亿人感染慢性乙肝病毒。在亚洲国家,慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因,发生肝硬化后患者5年生存率约为55%~84%。肝硬化患者的死亡率可能与患者的病毒载量相关,故而抗病毒治疗对于慢性乙肝患者的预后有重要意义。
  干扰素(interferon,IFN)和核苷类似物[-nucleos(t)ide analogues,NUCs]都是临床常用的抗病毒药物。IFN通过与细胞表面受体作用,诱导出能阻断信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid,mRNA)翻译的蛋白从而抑制病毒复制,耐药率低但不良反应较大;NUCs能终止DNA链的延长和合成,抑制病毒的脱氧核糖核酸多聚酶(deoxyribonucleic acid polymerase,DNA polymerase)和逆转录酶的活性,从而抑制病毒复制。其不良反应较IFN少,使用方便,但易发生耐药。
  但是,失代偿期肝硬化是干扰素的禁忌症。即便是代偿期肝硬化,因有导致肝功能失代偿的风险,干扰素的使用也应十分慎重。相比之下,核苷(酸)类似物因其抗病毒作用强、使用方便、安全性高而被各大指南推荐为乙肝肝硬化的首选治疗。
  目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种,国内已上市有4种:拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韦(ADV)和恩替卡韦(ETV),替诺福韦(TDF)III期临床研究目前正在进行中。不同的核苷类药物疗效及安全性各不相同。肝硬化患者由于疾病已进展至终末期,治疗的选择需慎重,原则上应尽可能选择强效快速的直接抑制病毒复制的药物。在2009年AASLD指南中,推荐失代偿期肝硬化初始治疗时选择拉米夫定或替比夫定应联合阿德福韦酯或替诺福韦酯,以减少耐药风险;2009年EASL指南中,失代偿期肝硬化选择强效和低耐药的核苷(酸)类似物,如恩替卡韦或替诺福韦;2008年APASL指南建议对于明显肝脏失代偿的初治患者选用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定。  2010年中国指南中建议为:失代偿期肝硬化最好选用耐药低的核苷(酸)类似物长期治疗;一旦发生耐药变异,及时加用能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。在2011年《核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议》【141】中,上述建议被更好地归纳为:代偿期肝硬化患者,原则上应尽可能选择兼具高抗病毒疗效和低耐药风险的治疗方案,推荐根据基线病毒载量制定个体化治疗方案,低病毒载量者(HBV DNA≤106拷贝/m1)可选择LAM单药治疗或LAM+ADV联疗;高病毒载量者(HBV DNA>107拷贝/m1),推荐LAM和ADV初始联合治疗;失代偿硬化患者,只要HBV DNA阳性,推荐即刻给予快速、强效、耐药发生率低的核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗,推荐LAM和ADV联合治疗,治疗,亦可选用ETV或TDF治疗。
总结与展望
  核苷类药物抗病毒治疗是延缓或逆转乙肝肝硬化进展的重要手段。对肝硬化患者而言,抗病毒治疗是一个长期的过程,治疗前充分评估患者的基本情况,治疗过程中严密监测治疗应答及不良反应,根据患者应答情况优化治疗,是临床医生制定治疗决策的首要考虑。
  尽管近年来有关LAM、ETV、LdT治疗肝硬化方面的研究有了一定进展,但核苷类药物,尤其是ADV和TDF长期治疗的疗效和安全性,还需要更强有力的循证医学依据支持。笔者预测,在未来的数年中,随着国内外联合治疗研究的火热开展,乙肝肝硬化的抗病毒治疗领域将会有更多新的发现。

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